Часто истории о раке начинаются словами «ничего не предвещало беды». В случае Владимира Алексеевича предвестник возможного заболевания как раз был – наследственная предрасположенность к онкологическим заболеваниям. Его мать скончалась в 73, через три года после диагностированной злокачественной опухоли в восходящем отделе ободочной кишки. Через три года у отца обнаружили рак предстательной железы.
Владимир Алексеевич не уповал, что пронесет, делал все возможное, чтобы снизить риск заболевания: занимался спортом (биатлоном), «лечил» ежедневный рабочий стресс лесом и дачей. Когда в начале 2019 года почувствовал слабость и недомогание, тянуть не стал, сразу пошел к врачу. Полное обследовании не выявило никаких неполадок в организме, однако уже три месяца спустя, в мае, в подреберье обнаружилось уплотнение размером с яйцо – ровно в том же месте, что у матери, умершей почти двадцать лет назад.
Срочно сделанная колоноскопия обнаружила в восходящем отделе ободочной кишки опухоль. Карцинома (дальнейшие исследования подтвердили злокачественный характер новообразования) наступала стремительно, буквально за неделю свалив сильного, до того практически здорового мужчину с ног. Слабость, температура выше 38 градусов, «рухнувший» гемоглобин, быстрая потеря веса. За месяц, пока оформляли квоту и готовили к госпитализации, он похудел на 12 килограммов, к моменту выписки – еще на девять.
В начале июля 2019 года в федеральном онкологическом центре Владимиру Алексеевичу была выполнена хирургическая операция – резекция части тонкого и правой половины толстого кишечника с удалением прилежащих лимфоузлов. После операции на основе гистологического исследования удаленной опухоли был установлен точный диагноз – низкодифференцированная аденокарцинома толстой кишки, III стадия. Новообразование проросло через стенку кишечника, вросло в окружающие органы, затронуло лимфоузел. Но отдаленные метастазы обнаружены не были.
Сегодня в мире отмечается эпидемия колоректального рака: эта болезнь занимает 3 место по частоте диагностирования среди всех раков и 4-е (в РФ – второе) – по смертности от онкологических заболеваний. Ежегодно в России колоректальный рак выявляют у 72 тысяч пациентов, а умирают вследствие этой болезни более 39 тысяч человек. Почти в 60% случаев заболевание обнаруживают уже на стадии метастазирования. Поздние стадии трудно лечатся и имеют высокий риск рецидива в течение 3 лет после удаления опухоли и адъювантной химиотерапии.
Назначенные после хирургического вмешательства шесть курсов химиотерапии в течение трех месяцев, которые, к слову, Владимир Алексеевич переносил с тяжелыми побочными эффектами, не принесли ожидаемого результата: на контрольном исследовании в конце октября 2019 года было обнаружено прогрессирование болезни. ПЭТ всего тела выявила метастазы в лимфоузлах (левом подключичном и в брюшной полости), в сальнике толстой кишки, по стенке прямой кишки.
«Очевидно было, что обычно назначаемая в соответствии с рекомендациями Минздрава РФ, RUSSCO, АОР химиотерапия не сработала. Опухоль не отвечала на лечение, более того – быстро прогрессировала. Но результаты иммуногистохимии давали надежду, что эффективной окажется иммунотерапия», - рассказывает ведущий лечение пациента врач-онколог Медицинского института им. Березина Сергея (МИБС) Рафаэль Фаридович Еникеев.
Иммуногистохимическое исследование обнаружило в клетках опухоли дефект репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (dMMR). Данный дефект приводит к возникновению большого количества мутаций в ДНК клетки, феномену, так называемой микросателлитной нестабильности (MSI). Высокий уровень MSI встречается примерно у 4% пациентов с метастатическим колоректальным раком (на более ранних стадиях – до 22%). В большинстве случаев это спорадические, ненаследственные нарушения.
Ведущие профессиональные сообщества онкологов - European Society of Medical Oncology (ESMO) и National Comprehensive Cancer Network (NCCN), США, - рекомендуют определять dMMR/MSI-H у всех пациентов с метастатическим колоректальным раком, поскольку их наличие является значимым предиктором эффективности иммунотерапии. Микросателлитная нестабильность с одной стороны ассоциируется с лучшим прогнозом на ранней стадии заболевания рака толстой кишки, а с другой стороны - связана с низкой эффективность адъювантной химиотерапии и худшим течением заболевания на поздних стадиях.
Однако, ввиду большого количества мутаций в опухолевых клетках, новообразования такого рода являются высоко иммуногенными, что делает их подходящими для терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, то есть – для иммунотерапии.
«Наличие dMMR/MSI-H оценивают двумя методами – методом ПЦР и иммуногистохимическим. Самым достоверным вариантом диагностики дефицита репарации неспаренных нуклеотидов ДНК, причиной которого является микросателлитная нестабильность, является иммуногистохимическое исследование, в ходе которого в опухоли изучается экспрессия белков MSH2, MLH1, PMS2, MSH6. В случае отсутствия окрашивания хотя бы одного белка устанавливается дефицит репарации», - поясняет руководитель патоморфологической службы МИБС профессор Григорий Александрович Раскин.
В Онкологической клинике МИБС всем пациентам с колоректальным раком проводится диагностика на наличие MSI в рамках программы ОМС.
Определение микросателлитной нестабильности становится все более востребованным тестом при ряде опухолей – прежде всего, при колоректальном раке, раке эндометрия, раке желудка и тонкой кишки. «Во-первых, определение MSI является скрининговым тестом для диагностики синдрома Линча. Это важно не только для самого пациента, но и для членов его семьи, так как синдром носит наследственный характер. Несмотря на наличие клинических критериев (Амстердамские критерии), позволяющих заподозрить синдром Линча, у 40-50% пациентов с данным заболеванием они отсутствуют. Во-вторых, опухоли с MSI имеют ряд особенностей, позволяющих дифференцированно подходить к их лечению. Так, при II стадии колоректального рака наличие MSI свидетельствует о благоприятном прогнозе и в большинстве случаев о возможности отказа от проведения адъювантной химиотерапии ввиду ее низкой эффективности. В то же время у пациентов с IV стадией наличие MSI является неблагоприятным прогностическим признаком, что может быть связано с наличием мутации в гене BRAF у каждого третьего пациента. В-третьих, недавно было показано, что опухоли с MSI обладают уникальной чувствительностью к иммунотерапии ингибиторами контрольных точек», - поясняет Рафаэль Фаридович.
Иммунотерапия для лечения метастического колоректального рака с микросателлитной нестабильностью клинически начала применяться достаточно недавно, всего 3-4 года назад. На сегодняшний̆ день этот вид терапии назначается пациентам с данным диагнозом, начиная со второй линии терапии, а также – тем, кому не показана химиотерапия, - в первой линии.
Двухфазовое клиническое исследование CheckMate-142, в котором приняли участие 31 медицинский центр из семи стран Европы и США, подтвердили эффективность нового лечения. Иммунотерапия дает быстрый ответ, в среднем – уже в первые 2-3 месяца после начала приема препаратов, почти у трех четвертей пациентов с метастатическим раком с MSI. Причем у 94% пациентов, ответивших на лечение, ответ сохранялся на протяжении времени наблюдения, которое длилось от 9 до 25 месяцев (медиана наблюдений – 13,4 месяца).
Учитывая наличие MSI и стадию заболевания, Владимиру Алексеевичу в ноябре 2019 года была начата терапия ингибитор контрольных точек (ниволумаб). Иммуноонкологический препарат Опдиво (ниволумаб) является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2).
То, что случилось два месяца и четыре курса иммунотерапии спустя, в семье Сивых считают новогодним чудом: на изображении очередной контрольной компьютерной томографии, проведенной через два месяца после начала иммунотерапи, была представлена картина здорового человека. Сначала родные даже решили, что в клинике перепутали снимки.
Двухлетний курс иммунотерапии, проводимый пациенту в МИБС, близится к завершению, компьютерная томография во время контролей не находит новых опухолей. Болезнь отступила, а главное - качество жизни пациента остается достаточно высоким. Владимир Алексеевич вернулся к своим 85-ти килограммам веса, ведет активную жизнь дачника и лечение переносит несравнимо легче, чем химиотерапию, которая выбивала его из колеи на несколько дней. «Сам приезжаю на своем автомобиле в Песочный, сам через несколько часов возвращаюсь домой. Правда, каждый раз после этого ложусь спать, но это, по сути, единственный сопутствующий лечению эффект», - говорит Сивый.
«У данного пациента такой хороший ответ обусловлен наличием микросателитной нестабильности в опухолевых клетках. В связи с наличием MSI химиотерапия была неэффективна, что было отмечено прогрессированием процесса на фоне стандартного режима лечения, - комментирует Рафаэль Фаридович. - Возможно, в скором будущем, у больных колоректальном раке с MSI иммунотерапия будет использоваться не только при метастатическом опухолевом процессе, но и на более ранних стадиях - как более эффективная опция лечения данного заболевания».
Фото из личного архива В.А.Сивого.